"Glavna stvar v življenju je smrt": intervju z epigenetikom Sergejem Kiseljovom
Miscellanea / / August 01, 2021
O miših, podaljšanju življenja in vplivu okolja na naš genom in prihodnost človeštva.
Sergej Kiseljov - doktor bioloških znanosti, profesor in vodja laboratorija za epigenetiko Inštituta za splošno genetiko po imenu N. IN. Vavilov Ruske akademije znanosti. V svojih javnih predavanjih govori o genih, izvornih celicah, mehanizmih epigenetskega dedovanja in biomedicini prihodnosti.
Lifehacker se je pogovarjal s Sergejem in ugotovil, kako okolje vpliva na nas in naš genom. Izvedeli smo tudi, kakšno biološko starost nam je dodeljena po naravi, kaj to pomeni za človeštvo in ali lahko s pomočjo epigenetike napovedujemo svojo prihodnost.
Sergej Kiselev
Epigenetik, doktor bioloških znanosti.
O epigenetiki in njenem vplivu na nas
- Kaj je genetika?
Prvotno je bila genetika gojenje graha pri Gregorju Mendlu v 19. stoletju. Študiral je semena in poskušal razumeti, kako dednost vpliva na primer na njihovo barvo ali gube.
Nadalje so znanstveniki začeli ne le gledati ta grah od zunaj, ampak so se tudi vzpenjali. Izkazalo se je, da sta dedovanje in manifestacija te ali one lastnosti povezana s celičnim jedrom, zlasti s kromosomi. Nato smo pogledali še globlje, v kromosom in videli, da vsebuje dolgo molekulo deoksiribonukleinske kisline - DNK.
Nato smo domnevali (in kasneje dokazali), da je molekula DNK tista, ki nosi genetske informacije. In potem so spoznali, da so geni v tej molekuli DNA kodirani v obliki določenega besedila, ki so informacijske dedne enote. Izvedeli smo, iz česa so izdelani in kako lahko kodirajo različne beljakovine.
Potem se je rodila ta znanost. To pomeni, da je genetika dedovanje določenih lastnosti v vrsti generacij.
— Kaj je epigenetika? In kako smo prišli do zaključka, da genetika ni dovolj za razumevanje strukture narave?
Vplezali smo se v celico in ugotovili, da so geni povezani z molekulo DNA, ki kot del kromosomov vstopi v delitvene celice in se podeduje. Konec koncev se človek pojavi tudi samo iz ene celice, v kateri je 46 kromosomov.
Zigota se začne deliti in po devetih mesecih se nenadoma pojavi cela oseba, v kateri so prisotni isti kromosomi. Poleg tega so v vsaki celici, od tega jih je približno 10 v telesu odrasle osebe.14. In ti kromosomi imajo iste gene, kot so bili v prvotni celici.
To pomeni, da je prvotna celica - zigota - imela določen videz, se je uspela razdeliti na dve celici, nato je to naredila še nekajkrat, nato pa se je njen videz spremenil. Odrasla oseba je večcelični organizem, sestavljen iz velikega števila celic. Slednji so organizirani v skupnosti, ki jim pravimo tkanine. Ti pa tvorijo organe, od katerih ima vsak niz posameznih funkcij.
Celice v teh skupnostih so tudi različne in opravljajo različne naloge. Na primer, krvne celice se bistveno razlikujejo od celic las, kože ali jeter. In nenehno se delijo - na primer zaradi vpliva agresivnega okolja ali ker ima telo preprosto potrebo po obnovi tkiva. Na primer, v celotnem življenju izgubimo 300 kg povrhnjice - koža se nam preprosto odlepi.
Med popravljanjem so črevesne celice še naprej črevesne celice. In kožne celice so kožne celice.
Celice, ki tvorijo lasne mešičke in povzročajo rast las, ne postanejo nenadoma krvaveča rana na glavi. Celica ne more noreti in reči: "Zdaj sem kri."
Toda genetski podatki v njih so še vedno enaki kot v prvotni celici - zigoti. To pomeni, da so vsi genetsko enaki, vendar izgledajo drugače in opravljajo različne funkcije. In njihova raznolikost je podedovana tudi v odraslem organizmu.
Tovrstno dedovanje, nadgenetsko, ki je nad genetiko ali zunaj nje, so začeli imenovati epigenetika. Predpona "epi" pomeni "zunaj, zgoraj, več".
- Kako izgledajo epigenetski mehanizmi?
Obstajajo različne vrste epigenetskih mehanizmov - govoril bom o dveh glavnih. So pa še drugi, nič manj pomembni.
Prvi je standard dedovanja kromosomskega pakiranja med delitvijo celic.
Zagotavlja berljivost določenih fragmentov genskega besedila, sestavljenega iz nukleotidnih sekvenc, kodiranih s štirimi črkami. In v vsaki celici je dvometrska veriga DNK, sestavljena iz teh črk. Toda težava je, da je težko ravnati.
Vzemite navadno dvometrsko tanko nit, zmečkano v nekakšno strukturo. Malo verjetno je, da bomo ugotovili, kje se nahaja kateri fragment. To lahko rešite tako: nit navijte na tuljave in jih položite drug na drugega v votline. Tako bo ta dolga nit postala kompaktna in povsem jasno bomo vedeli, kateri njen fragment je na kateri tuljavi.
To je načelo pakiranja genetskega besedila v kromosome.
In če moramo dobiti dostop do želenega genskega besedila, lahko tuljavo le malo odvijemo. Sama nit se ne spremeni. Je pa navita in razporejena tako, da daje specializirani celici dostop do določenih genetskih informacij, ki se običajno nahajajo na površini tuljave.
Če celica opravlja funkcijo krvi, bo polaganje niti in tuljav enako. Na primer, za jetrne celice, ki opravljajo popolnoma drugačno funkcijo, se bo styling spremenil. In vse to bo podedovano v številnih celičnih oddelkih.
Drug dobro preučen epigenetski mehanizem, o katerem se največ govori, je metilacija DNA. Kot sem rekel, je DNA dolgo polimerno zaporedje, dolgo približno dva metra, v katerem se v različnih kombinacijah ponavljajo štirje nukleotidi. Njihovo drugačno zaporedje določa gen, ki lahko kodira nekakšno beljakovino.
Je pomemben fragment genetskega besedila. In iz dela številnih genov se oblikuje funkcija celice. Na primer, lahko vzamete volneno nit - iz nje pokuka veliko dlačic. Na teh mestih se nahajajo metilne skupine. Štrleča metilna skupina ne dovoljuje vezave sinteznih encimov, zaradi česar je tudi to območje DNA manj berljivo.
Vzemimo izraz "ne moreš se usmiljeti izvršiti". Imamo tri besede - in glede na razporeditev vej med njimi se bo pomen spremenil. Enako je z genskim besedilom, le namesto besed - geni. Eden od načinov za razumevanje njihovega pomena je, da jih na določen način navijete na tuljavo ali postavite metilne skupine na prava mesta. Na primer, če je »izvršiti« znotraj zank, »pardon« pa zunaj, bo celica lahko uporabila le pomen »usmili se«.
In če je nit drugače navita in je beseda "izvršiti" na vrhu, potem bo izvedba. Celica bo prebrala te podatke in se uničila.
Celica ima take programe samouničenja in so izjemno pomembni za življenje.
Obstajajo tudi številni epigenetski mehanizmi, vendar je njihov splošni pomen postavitev ločil za pravilno branje genskega besedila. To pomeni, da zaporedje DNK, samo genetsko besedilo, ostaja enako. Toda v DNK se bodo pojavile dodatne kemijske spremembe, ki ustvarijo skladenjski znak brez spreminjanja nukleotidov. Slednji bo preprosto imel nekoliko drugačno metilno skupino, ki bo zaradi nastale geometrije štrlela ob strani niti.
Posledično se pojavi ločilo: "Ne moreš biti usmrčen (mi jecljamo, ker je tukaj metilna skupina) usmiljenja." Tako se je pojavil drug pomen istega genetskega besedila.
Bistvo je tole. Epigenetsko dedovanje je vrsta dedovanja, ki ni povezana z zaporedjem genskega besedila.
- Če grobo govorimo, je epigenetika nadgradnja nad genetiko?
To v resnici ni nadgradnja. Genetika je trden temelj, saj je DNK organizma nespremenjena. Toda celica ne more obstajati kot kamen. Življenje se mora prilagoditi svojemu okolju. Zato je epigenetika vmesnik med togo in nedvoumno genetsko kodo (genom) in zunanjim okoljem.
Omogoča, da se nespremenjeni dedni genom prilagodi zunanjemu okolju. Poleg tega slednje ni samo tisto, kar obdaja naše telo, ampak tudi vsako sosednjo celico za drugo celico v nas.
- Ali obstaja primer epigenetskega vpliva v naravi? Kako to izgleda v praksi?
Obstaja vrsta miši - agouti. Zanje je značilna bledo rdečkasto-roza barva dlake. In tudi te živali so zelo nesrečne: od rojstva začnejo zboleti za sladkorno boleznijo, imajo povečano tveganje za debelost, zgodaj razvijejo raka in ne živijo dolgo. To je posledica dejstva, da je bil določen genetski element vključen v regijo gena agouti in ustvaril takšen fenotip.
In v začetku 2000 -ih je ameriški znanstvenik Randy Girtl postavil zanimiv poskus na tej liniji miši. Začel jih je hraniti z rastlinsko hrano, bogato z metilnimi skupinami, to je folno kislino in vitamini skupine B.
Posledično so potomci miši, vzgojenih na dieti z visoko vsebnostjo določenih vitaminov, pobelili. In njihova teža se je normalizirala, prenehali so trpeti zaradi sladkorne bolezni in zgodaj umrli zaradi raka.
In kakšno je bilo njihovo okrevanje? Dejstvo, da je prišlo do hipermetilacije gena agouti, je privedlo do pojava negativnega fenotipa pri njihovih starših. Izkazalo se je, da je to mogoče popraviti s spremembo zunanjega okolja.
In če bodo bodoči potomci podprti na isti prehrani, bodo ostali isti beli, srečni in zdravi.
Kot je rekel Randy Girtle, je to primer, da naši geni niso usoda in jih lahko nekako nadziramo. Koliko pa je še vedno veliko vprašanje. Še posebej, ko gre za osebo.
- Ali obstajajo primeri takšnega epigenetskega vpliva okolja na ljudi?
Eden najbolj znanih primerov je lakota na Nizozemskem v letih 1944-1945. To so bili zadnji dnevi fašistične okupacije. Nato je Nemčija za mesec dni prekinila vse poti dostave hrane in več deset tisoč Nizozemcev je umrlo zaradi lakote. Toda življenje je šlo naprej - nekateri so bili v tem obdobju še spočeti.
Vsi so trpeli zaradi debelosti, bili nagnjeni k debelosti, sladkorni bolezni in skrajšani pričakovani življenjski dobi. Imeli so zelo podobne epigenetske spremembe. Se pravi, na delo njihovih genov so vplivali zunanji pogoji, in sicer tisto kratkotrajno stradanje pri starših.
- Kateri drugi zunanji dejavniki lahko na tak način vplivajo na naš epigenom?
Da, vse vpliva: kos zaužitega kruha ali rezina pomaranče, prekajena cigareta in vino. Druga stvar je, kako deluje.
Pri miših je preprosto. Še posebej, če so znane njihove mutacije. Ljudje so veliko težje preučiti, raziskovalni podatki pa manj zanesljivi. Obstaja pa še nekaj korelacijskih študij.
Na primer, bila je študija, ki je preučevala metilacijo DNA pri 40 vnukih žrtev holokavsta. Znanstveniki so v svojem genetskem kodu identificirali različna področja, ki so povezana z geni, odgovornimi za stresne razmere.
Toda spet gre za korelacijo na zelo majhnem vzorcu, ne za kontroliran poskus, kjer smo nekaj naredili in dobili določene rezultate. Vendar se spet pokaže: vse, kar se nam dogaja, vpliva na nas.
In če skrbite zase, še posebej v mladosti, lahko negativne učinke zunanjega okolja čim bolj zmanjšate.
Ko telo začne bledeti, se izkaže slabše. Čeprav obstaja ena publikacija, kjer piše, da je to mogoče, in v tem primeru lahko nekaj storimo glede tega.
- Ali bo sprememba življenjskega sloga človeka vplivala nanj in njegove potomce?
Da, in za to obstaja veliko dokazov. To smo vsi mi. Dejstvo, da nas je sedem milijard, je dokaz. Na primer, pričakovana življenjska doba in njeno število se je v zadnjih 40 letih povečalo za 50% zaradi dejstva, da je hrana na splošno postala dostopnejša. To so epigenetski dejavniki.
- Prej ste omenili negativne posledice holokavsta in lakote na Nizozemskem. In kaj ima pozitiven učinek na epigenom? Standardni nasvet je uravnotežiti prehrano, opustiti alkohol itd. Ali pa je še kaj drugega?
Ne vem. Kaj pomeni prehransko neravnovesje? Kdo je pripravil uravnoteženo prehrano? Kar ima zdaj v epigenetiki negativno vlogo, je prekomerna prehrana. Prenajedamo se in debelimo. V tem primeru vržemo 50% hrane v smeti. To je velik problem. Prehransko ravnovesje je izključno trgovska lastnost. To je komercialna raca.
Podaljšanje življenja, terapija in prihodnost človeštva
- Ali lahko z epigenetiko napovedujemo prihodnost osebe?
O prihodnosti ne moremo govoriti, ker tudi sedanjosti ne poznamo. Napovedovanje je enako ugibanju na vodi. Niti na usedlini kave.
Vsak ima svojo epigenetiko. Če pa na primer govorimo o pričakovani življenjski dobi, potem obstajajo splošni vzorci. Poudarjam - za danes. Ker smo sprva mislili, da so dedne lastnosti zakopane v grahu, nato - v kromosomih in na koncu - v DNK. Izkazalo se je, da navsezadnje ne v DNK, ampak v kromosomih. In zdaj celo začnemo govoriti, da so na ravni večceličnega organizma ob upoštevanju epigenetike znaki že zakopani v grah.
Znanje se nenehno posodablja.
Danes obstaja epigenetska ura. To pomeni, da smo izračunali povprečno biološko starost osebe. Toda to so danes storili namesto nas po vzoru sodobnih ljudi.
Če vzamemo včerajšnjo osebo - tisto, ki je živela pred 100-200 leti - se lahko zanj ta epigenetska ura izkaže za popolnoma drugačno. Ne vemo pa, zakaj teh ljudi ni več. Torej to ni univerzalna stvar in s pomočjo te ure ne moremo izračunati, kakšna bo oseba prihodnosti.
Takšne napovedne stvari so zanimive, zabavne in seveda nujne, saj danes dajejo v roke orodje - vzvod, kot je Arhimed. Toda še ni opore. In zdaj sekamo levo in desno z ročico, poskušamo razumeti, kaj se lahko naučimo iz vsega tega.
- Kakšna je pričakovana življenjska doba osebe glede na metilacijo DNA? In kaj to pomeni za nas?
Za nas to pomeni le, da je največja biološka starost, ki nam jo je danes dala narava, približno 40 let. Resnična starost, ki je za naravo produktivna, pa je še manjša. Zakaj je tako? Kajti najpomembnejša stvar v življenju je smrt. Če organizem ne sprosti prostora, ozemlja in območja hrane za novo gensko varianto, bo to slej ko prej privedlo do degeneracije vrste.
In mi, družba, posegamo v te naravne mehanizme.
In ko bomo zdaj prejeli take podatke, bomo v nekaj generacijah lahko izvedli novo študijo. In zagotovo bomo videli, da se bo naša biološka starost povečala s 40 na 50 ali celo 60 let. Ker sami ustvarjamo nove epigenetske pogoje - tako kot Randy Girtl pri miših. Naše krzno se beli.
Še vedno pa morate razumeti, da obstajajo izključno fiziološke omejitve. Naše celice so napolnjene s smeti. In v življenju se v genomu ne kopičijo le epigenetske, ampak tudi genetske spremembe, ki s starostjo vodijo v nastanek bolezni.
Zato je skrajni čas, da uvedemo tako pomemben parameter, kot je povprečna dolžina zdravega življenja. Ker je nezdravo lahko dolgo. Za nekatere se začne precej zgodaj, vendar lahko ti ljudje na drogah živijo do 80 let.
- Nekateri kadilci živijo 100 let, ljudje, ki vodijo zdrav način življenja, lahko pri 30 letih umrejo ali resno zbolijo. Je to samo loterija ali gre le za genetiko ali epigenetiko?
Verjetno ste že slišali šalo, da imajo pijanci vedno srečo. Lahko padejo celo iz dvajsetega nadstropja in se ne zlomijo. Seveda je to lahko. Toda o tem primeru izvemo le od tistih pijancev, ki so preživeli. Večina se zruši. Tako je tudi s kajenjem.
Dejansko obstajajo ljudje, ki so zaradi uživanja sladkorja na primer bolj nagnjeni k sladkorni bolezni. Moja prijateljica je 90 let učiteljica, sladkor poje z žlicami, krvni testi pa so normalni. Odločil sem se, da se bom odpovedal sladkarijam, ker mi je sladkor v krvi začel naraščati.
Vsak posameznik je drugačen. Ravno za to je potrebna genetika - trden temelj, ki traja vse življenje v obliki DNK. In epigenetiko, ki tej zelo preprosti genetski podlagi omogoča prilagajanje okolju.
Za nekatere je ta genetska podlaga takšna, da so sprva programirani, da so na nekaj bolj občutljivi. Drugi so bolj stabilni. Možno je, da ima epigenetika s tem nekaj skupnega.
- Ali nam lahko epigenetika pomaga pri ustvarjanju zdravil? Na primer zaradi depresije ali alkoholizma?
Res ne razumem, kako. Prišlo je do dogodka, ki je prizadel na stotine tisoč ljudi. Vzeli so več deset tisoč ljudi, analizirali in ugotovili, da imajo po tem z neko matematično verjetnostjo nekaj, česar nimajo.
To je samo statistika. Današnje raziskave niso črno -bele.
Ja, najdemo zanimive stvari. Na primer, imamo povišane metilne skupine, razpršene po vsem genomu. Pa kaj? Navsezadnje ne govorimo o miški, katere edini problematični gen poznamo vnaprej.
Zato danes ne moremo govoriti o oblikovanju orodja za ciljno usmerjen vpliv na epigenetiko. Ker je še bolj raznolika kot genetika. Za vplivanje na patološke procese, na primer na tumorske procese, se trenutno preiskujejo številna terapevtska zdravila, ki vplivajo na epigenetiko.
- Ali obstajajo epigenetski dosežki, ki se že uporabljajo v praksi?
Lahko vzamemo vašo telesno celico, na primer kožo ali kri, in iz nje naredimo celico zigote. In od tega se spravi k sebi. In tu je še kloniranje živali - navsezadnje je to sprememba epigenetike z nespremenjeno genetiko.
- Kaj lahko svetujete bralcem Lifehackerja kot epigenetiku?
Živi za svoje veselje. Najraje ješ samo zelenjavo - jej samo njo. Če želite meso, ga pojejte. Glavna stvar je, da pomirja in daje upanje, da delate vse pravilno. Morate živeti v harmoniji s samim seboj. In to pomeni, da morate imeti svoj lasten epigenetski svet in ga dobro nadzorovati.
Preberite tudi🧐
- "Vroče lonce lahko odstranim s štedilnika, pozimi pa mi roke ne zmrznejo": intervju s kiborgom Konstantinom Deblikovom
- "Vsak od nas ima okoli sto zlomljenih genov": intervju z bioinformatikom Mihailom Gelfandom
- "Bili smo posebni že dolgo pred spustom opic": intervju z nevroznanstvenikom Nikolajem Kukushkinom
- "Ne bojte se hrane": intervju z alergologinjo-imunologinjo Olgo Zhogolevo
Znanstveniki so poimenovali značilne simptome delta seva koronavirusa. Razlikujejo se od običajnega COVID-19
Merodajna znanstvena revija Nature je pisala o varnosti in učinkovitosti "Sputnika V"
Znanstveniki so pokazali prototip zaščitne maske, ki lahko testira na koronavirus