Novi princip zdravljenja raka, si je prislužil Nobelovo nagrado leta 2018
Oblikovanje / / December 19, 2019
Potem ko sta bila odbor za Nobelovo nagrado za dve zaporedni leti predstavili v fiziologiji in medicini nagrado za povsem temeljne raziskave, tokrat je končno izpolnil pričakovanja in nagrado za rak imunoterapijo. Nagrada bo delil ameriški imunolog James Ellison in njegov japonski kolega Tasuku Honjo. Izbira odbor presenečen nihče - vsaj ime James Ellison zadnjih nekaj let vztrajno pada v "ožji izbor" kandidatov v skladu z novinarji.
Leta 2016 Clarivate agencije Analytics, ki je napoved, ki temelji na navajanju znanstvenikov, vključeno je na seznamu potencialnih zmagovalcev. Ellison razvoj Honjo in pripeljal do pojava novega načela zdravljenju malignih tumorjev, ki temelji na sposobnosti lastnega imunskega sistema, da prepozna in uniči rakave celice.
imuniteta zavore
Prosta imunske celice, v tem primeru - limfocitov T na robu med "nedosledit" in "precenjujte". Da bi ohranili ravnotežje in preprečevanje avtoimunske bolezni, ko celice začnejo pomotoma napadajo normalne celice, limfociti so "plin" in "zavoro". Ta proteinski receptorji na celični površini, katerih vezava nekatere molekule ali ligandi Vklop ali zavira aktivnost imunskega sistema, da se uniči morebitne "sovražnike".
Kolektivno, so ti regulatorji imenujemo imunski kontrolne točkeAli "Checkpoint". V vsaki skupini "kontrolne točke" (inhibitorji stimulant in odpornost) vključuje več kot deset molekule, ampak tukaj bomo pogled na njima - CTLA-4 in PD-1. Oba molekul so "zavore" sistema imunskega.
Celica ubijalka prejeli informacije o tem, kaj morajo biti pozorni, iz antigen predstavljanje celice, ki "kažejo" limfociti fragmenti tujih proteinov. Za aktiviranje limfocitov tumorskih celic, morajo antigen predstavitvena celica v stik samo z receptorjem T-celic, vendar z receptorja CD-28 kostimulatorne. V CD-28 je "zlobni brat dvojček» CTLA-4, ki je združljiva z isto oznako, kot je CD-28, ampak, nasprotno, velika Imunski odziv - namreč proliferacijo T-celic in proizvodnja signalnimi molekulami, ki so odgovorne za izvajanje imunskega odziv. Če je "izklop» CTLA-4, na CD-28 ne bo konkurenčna in bo aktivacija imunskega sistema.
Ideja, da CTLA-4 deluje "zavoro" imunosti, pripada, vključno Ellison. Leta 1994 so člani njegovega laboratorija na Univerzi Berkeley v Kaliforniji počne ta receptor v iskanju zdravila proti avtoimunskih bolezni. Vendar pa je imel Ellison drugo idejo: namesto krepitve CTLA-4, je predlagal, da ga blokira uporabo specifičnih protiteles, in s tem aktivira protitumorsko imunosti pri miših karcinom. Primerni obremenitve - protitelesa dajanje inhibira rast tumorjev pri miših. Poleg tega razsoljevanja miši razvila imunost proti tej vrsti raka - ponovna malignih celic ne vodi do nastanka tumorja. Objavljen članek z rezultati poskusaOkrepitev protitumorsko imuniteti z CTLA-4 blokade v znanosti leta 1996.
Obdelavo s protitelesi proti CTLA-4 inhibira rast tumorjev pri miših. Spremembe v velikosti tumorja pri kontrolnih živalih vbrizgali nepomembno receptorsko protitelo je označen z belimi krogi. Poskusne skupine so dajali terapevtsko protitelo istočasno s tumorskimi celicami (črni krožci) ali sedmi dan po injiciranju tumorskih celic (belo kvadratki).
Ti in podobni poskusi na CTLA-4 blokade povzročil zanimanje v industriji, in nekaj let kasneje pristop je bil preizkušen pri ljudeh. V letu 2011, ki ga je ameriška administracija za hrano in zdravila odobrila prvo medicinsko terapija namenjena malignega melanoma z inhibicijo imunskega "kontrolne točke" - ipilimumabYervoy Zgodovina Odobritev (Monoklonsko protitelo, ki se veže na receptor in daje njegovim delovanjem). Dokler je to edini odobrila zdravilo, za delo z CTLA-4.
Za to delo je bila Ellison oddano številne nagrade - med njimi, in Lasker nagrado, najbolj prestižno, po Nobel v medicini, in Nacionalna fundacija za Cancer Research Award, in nagrade iz različnih farmacevtskih podjetij. Lahko rečemo, da je Allison od leta 2011 vsako leto prejme nekaj nagrado, tako da je ta serija je končana Nobel povsem naravno.
Drugi "roko" imunitete - PD-1 - je prišel na kliniko kasneje, čeprav je bil tam odprli nekaj let prej. Ta zasluga pripada zaposlenemu Kjotskega Univerze na Japonskem Tasuku Honjo. On in označene s sodelavciInducirane ekspresije PD-1, nov član gena imunoglobulinske naddružine ob programiranem celične smrti PD-1 gena, ugotovljeno, da ustreza proteina pripada imunoglobulina naddružine, in so pokazale, da je nekako povezano s celične smrti v modelu tumorskih celic.
Dejstvo, da PD-1 deluje kot negativni regulator imunitete, je nizZaposlitev na Pd-1 Immunoinhibitory receptorja, Interesenti Novel B7 družinskega člana do negativnega uredbo limfocitov Aktiviranje Samo v letu 2000. Poleg tega je v tem delu je bilo ugotovljeno partnerja (ligand) PD-1 - protein, ki je dobro imenovan, PD-L1 (ligand PD-1). Ugotovljeno je bilo, da rakave celice pogosto proizvajajo veliko beljakovin PD-L1 na njihovi površini. Zamisel, da blokira oba PD-1 in PD-L1 lahko vodi do aktivacije protitumorskega imunosti pri miših je bil potrjen v publikacijiPD-1 blokada inhibira hematogene širjenje slabo imunogenih tumorskih celic z izboljšano zaposlovanjem T celic efektorskih 2005.
Že leta 2006 je začel prvi klinično preskušanje pri ljudeh, vendar pa je bila prva anti-PD-1 zdravilo odobreno nivolumabOpdivo Zgodovina Odobritev za zdravljenje raka šele v letu 2014. Hkrati pa je bil odobren in druge droge - pembrolizumabKeytruda Zgodovina Odobritev ki jih je družba Merck. Med vrste raka, proti kateri učinek anti-PD-1 protitelesom, - napredujoče melanom, ne-drobnoceličnega pljučnega raka, karcinoma ledvičnih celic, Hodgkinovega limfoma, in drugi.
Mehanizem delovanja inhibitorjev PD-1 in PD-L1. T celica ima na svoji površini T-celični receptor (TCR) in PD-1 receptorja, skozi katero limfocit združljiva z obeh antigen-predstavitveno celico (APC), in s rakavo celico, ki ima protein PD-L1. Protitelesa, ki zavirajo tako PD-1 in PD-L1, ne dajejo rakavih celic "upočasnili" odziv imunskega proti njej.
Kaj se je spremenilo pri zdravljenju raka
Do nedavnega je zdravljenje raka temelji na treh glavnih načelih - operacijo, obsevanje tumorja z sevanjem in proti raku kemoterapija, kjer je cilj sorazmerno nespecifična, z nekaj izjemami, uničenje hitro ločujejo tumorskih celic z strupene snovi.
Vendar pa je v začetku XX stoletja spoznal, znanstveniki, da so tumorske celice - isti cilj imuniteta, bakterije in paraziti, in so se prvi poskusi za zdravljenje tumorjev imunskega aktivacije. Kljub temu pa je zamisel o imunosti proti raku na neki točki zavrnil. Odkritja, ki v laboratorijih Ellison in Honjo, radikalno spremenilo to stališče, in terapija "inhibitorji kontrolne točke", zlasti protitelesa proti PD-1 in PD-L1 je zdaj v ospredju medicine.
"V klinični onkologiji je eden največjih dogodkov v zgodovini", - pravi namestnik generalnega direktorja Nacionalni raziskovalni center pediatrične hematologije, onkologije in imunologijo imenovan Dima Rogachev Mihail Maschan. "Mi smo šele zdaj izkoristiti prednosti, ki jih prinaša razvoj te vrste zdravljenja. Zdaj je registriranih pet (pravzaprav šest. - pribl. Ed.), Ta skupina zdravil, ter za razvoj obstaja na desetine, če ne stotine molekul, ki izkoriščajo to načelo. "
Kakšna je razlika med temi zdravili iz bolj tradicionalnih metod zdravljenja? Kot je razvidno iz prvih rezultatov kliničnih raziskavah na bolnikih z agresivnim obliko melanoma, kot prvi terapija "Kontrolna točka inhibitor" povečanaNajdaljša spremljanje največje število bolnikov z melanomom, zdravljenih z ipilimumab kaže nekaj preživi do deset let čas preživetja in pol v primerjavi s standardno kemoterapijo. Poleg tega je imunoterapija dodeljena bolnikov v primerih, ko je standard kemoterapija ni pomagala ali bolezen vrnila. Na primer, med vrstami raka, za katere je indicirano zdravljenje odobren pembrolizumab - metastatskega raka pljuč in periodično raka glave in vratu. Mnogi bolniki z takšne diagnoze kemoterapija ne pomaga.
"Dejstvo, da je pri bolnikih z razširjenimi tumorjev, posebno melanoma, sedaj kombinacija teh inhibitorji kontrolno točko dolgoročno preživetje, to je dejansko zdravilo treba doseči v 30-40 odstotkov primeri. V nekaterih drugih tumorjev, tudi zelo veliko boljše rezultate ", - pravi Mikhail Maschan. "To je začetek poti, vendar vemo, da veliko vrst tumorjev - in pljučnega raka in melanoma, in nekatere druge, v katerih terapija dokazana učinkovitost, vendar je še bolj - v katerem je le študiral, raziskoval svojo kombinacijo s klasičnimi oblikami terapija. Število ljudi, ki so preživeli deset tisoč merjenih zahvaljujoč tej terapiji. "
ni rešitev
Na žalost, kljub obetavnih rezultatov, je terapija "zaviralci checkpoint" ne pomaga vsem. Na primer, protein PD-L1 izražena z rakavimi celicami, niso vsi ljudje, ker imunoterapija usmerjena proti njej ne bo delovala, če ni beljakovin. Dokazano je, da je ta vrsta zdravljenja najbolje, da bolniki pomoč, ki imajo enega ali drugega razloga povečana verjetnost mutacij v DNA, vključno, pod vplivom tobačnega dima ali sevanje. Na primer, že omenjeno pembrolizumab priporoča kot zdravljenje ne delujejo ali metastatskih tumorjev pri bolnikih z okvaro popravilo DNA. To je prvi dogodek v zdravljenju raka, ko je priporočljivo zdraviloTkiv neodvisen rak zdravilo dobi odobritev hitrega od regulatorja ZDA za zdravljenje tumorjev, ki temeljijo samo na prisotnost določenih mutacij, ne glede na vrsto tumorja.
"Rak - na stotine, če ne na tisoče različnih bolezni, in vsaka svoje mehanizme in molekularne poti, ki med delom, in nihče ne bo prišel z drogo, ki je učinkovit pri vseh vrstah raka v vseh bolniki. Toda ta zdravila pomagajo pri različnih vrstah tumorjev, ker ne delujejo na ravni posameznih procesov v tumorske celice, in na nivoju sistema, imunskega, "- pravi Maschan.
Poleg tega, je terapija ni brez stranskih učinkov. Najprej, da je avtoimunska reakcija, saj droge povzročajo aktivacijo imunskega sistema, "prezirajo pse z verig," kot Michael Maschan. Zdravljenje "zaviralci checkpoint" lahko povzroči vnetje različnih organov. Poleg tega, da zdravila delujejo tudi pri odraslih, vendar ne delujejo na otroke. Končno, obravnava kot še zelo, zelo drago.
"Ta revolucija je predvsem dotaknil odrasle onkologijo, te študije v pediatrični onkologiji ni revolucija storiti, ker otroških tumorjev biološko izdelana drugače, jih imunski sistem vidi zelo slabo, - pojasnjuje Maschan. - V Rusiji, uradno odobren za uporabo tri drog v tej skupini. Ampak, žal, cena ene poteku zdravljenja je precej visoka, pa se meri v več deset tisoč dolarjev na leto. Vendar pa je ruski biofarmacevtsko podjetje, ki dela za razvoj lokalne različice teh zdravil, in je verjetno, da bo v bližnji prihodnosti se pojavljajo na trgu po nižjih cenah. Mislim, da je to mogoče pričakovati v letu, -. Dva "
preberite tudi
- 15 znaki raka, ki jih ni mogoče prezreti ženske →
- 35 razlogov, zakaj smo bolj srečni kot naši starši →
- Medicinski posegi, prehod, ki je ne smemo pozabiti →